干眼病（DED）是比较麻烦的眼病，因其多病因的本质，干眼病的临床和生物学特征往往不一致，有时甚至与患者症状相矛盾。目前尚无干眼严重程度的分级金标准，这会影响治疗的抉择及疾病进展与否的评估，尤其在临床试验严格要求的背景下该影响更为明显。
ODISSEY欧洲共识小组由日常经常诊疗DED的多国专家组成，小组会的目的是为DED严重程度诊断寻找一种明了而实用的模式以更好的评估诊断疾病的严重程度，专家们评估了常用的14种DED严重程度分级标准，小组一致同意基于症状的评估和角膜荧光素染色2项就足以诊断绝大多数严重DED。当体征与症状不一致时，建议使用附加决定性标准进一步评估。
该综述总结ODISSEY欧洲共识小组推荐的DED评估模式，该共识有利于体征、症状矛盾时DED的诊断及严重程度的分级评估。
前言
DED是一种常见的眼病，全球约有6-34%人口罹患该病，其可显著降低病人的生活质量。
虽然DED与干燥性角结膜炎并不严格一致（DED可无角膜炎表现），但病理性干眼的干燥性角结膜炎在70年前就有报道，小组共识在借鉴2007年国际干眼工作站干眼定义、基于DED与干燥性角结膜炎通用的基础上而达成共识。干眼：一种泪液、眼表的多因性疾病，常会引起眼部不适症状、视觉障碍、泪液不稳定，并可损伤眼表组织，常伴有泪液高渗透压、眼表炎症。
目前除严重者外，对DED的有效治疗措施屈指可数。临床DED新治疗措施的发展相对缓慢，部分可归因于该疾病的诊断、分类存在问题。DED的病因及临床表现多种多样，其症状、体征可相互矛盾，由于目前使用的疾病分型标准复杂、欠标准化，使如何选择一种评估DED严重程度的标准变得异常困难。
此外无可靠的疾病进展、治疗反应评估标准会导致低估临床试验的成功率，临床决策复杂、困难化。
DED进展的恶性循环
多种外源、內源因子均可引起泪液稳定性降低、渗透压升高，激活渗透压/机械应激力机制激发DED，其可导致细胞凋亡、细胞损伤、炎性介质释放、眼表应激力增加并损伤上皮细胞。现在普遍认为慢性炎症反应是DED重要发病机制之一。
轻中度DED早期，眼睛尚可适应、诱发代偿机制，此阶段DED对治疗尚有反应。然而如果初始损伤持续存在或过于严重，杯细胞的修复疲软、粘液产生失调，粘液产生失调可降低泪膜稳定性，诱导不断升级的炎症反应从而形成恶性循环，不论恶性循环起于何因，最终都可引起严重的难治性DED，若未予以矫正性/改善性治疗则会导致永久性损伤。
Fig1 炎症性干眼的恶性循环
DED体征与症状的不一致性
DED多种病理生理机制均可刺激角膜感觉神经元，因此DED有时被称为“症状性疾病”。多数DED患者症状与临床体征相关性比较好，然而众所周知，有些患者自觉症状的严重程度与疾病临床体征不相匹配，也有相当一部分病人的体征与症状相互矛盾。
一则研究提示：40%DED患者的症状与临床体征相一致，另一研究提示睑板腺疾病常无症状（21.9%），有症状者较少（8.6%），且症状与眼表损伤的严重程度存在差池，其差异或可部分归因于DED发病的生理学机制。
早期轻度DED，痛觉过敏现象可引起明显的眼部不适却无明显眼部组织损伤的征象。慢性而严重DED，因为代偿反射机制引起角膜知觉下降，不适感觉反而减少，有时角膜感觉神经元可永久性受损。
症状体征间的矛盾除了生理学解释，一些临床/生物学指标特异性、灵敏性及可重复性各异也可导致错误的判断，从而使得严重程度的评估困难化、出现症状体征间的不一致。有项研究中联合使用了各项临床指标，但仍有60%以上病人疾病严重程度分级不充分。
鉴于体征、症状、严重程度间明显的自相矛盾及脱节，在评估一些病人疾病程度时单纯症状学是个相对较差的指标，同时也是临床试验中的混杂变量。
DED严重程度评估
目前仍无DED严重程度的评估金标准，2006年德尔菲DED专家小组一致认为疾病严重程度是在抉择治疗措施时最有用的相关因素，并提出后来称为DEWS的DED严重程度分级标准，按照体征、症状出现的频率及强度将DED分为4个水平。
病人自觉症状包括泪液替代品的需求、眼部不适、视觉障碍、角膜着染、角膜/泪液体征（如丝状角膜炎）、眼睑/睑板腺异常、泪膜破裂时间（基于荧光素染色，TBUT）及Schirmer评分。
该评分系统的优势在于其简单实用，但其依赖患者的严重症状、严重体征诊断严重性DED，因此该标准可能不适合于体征、症状未同时出现的患者，小组会议旨在DEWS方法的基础上优化使之适用于严重的DED。
ODISSEY欧洲共识小组
小组确定可以用于评估眼表情况、有利于估测疾病严重程度最相关的评判标准，预期制定评估严重DED的方法可以有助于临床DED最佳治疗方式的选择，同时有利于优化临床试验设计。以此为出发点，10名经常诊疗DED的眼科专家（其中1名为美国眼科医生）共同组建ODISSEY共识小组。
小组成员首先完成关于诊断严重DED的最佳临床、生物标准的问卷，随后于2012年9月参加集体会议回顾严重DED诊断、治疗相关临床及科研方面的挑战及难题，小组共讨论了14个关于DED严重程度诊断标准的优缺点及特异灵敏性，以达成共识、探寻可评测严重DED的简单方法。
基于临床判断及相关文献，将标准评判度、推荐值分级，以下为小组讨论的指标/标准：角膜荧光素染色（CFS）、泪液高渗透压、Schirmer试验、印迹细胞、丝状角膜炎、视觉障碍、结膜染色、睑板腺疾病/眼睑炎症、眼睑痉挛、泪膜破裂时间（TBUT）、像差检测、角膜共聚焦显微镜、炎症指标（HLA-DR、MMP9、细胞因子、泪液蛋白组学）、标准治疗疗效差。
简单而实用的评估DED严重程度的方法
大量回顾现有知识、分析讨论问卷结果，小组最终确定了2步法严重DED的诊断指南。该指南阐述了症状、体征不一致情况的处理，并对3种不同情况予以量体裁衣评估标准。
第一步：严重DED诊断基本标准
首先要确定诊断严重DED所需的最少基本标准，小组推荐：对于多数人症状评价、CFS眼表损伤评估2个足以诊断DED的严重程度。
症状及CFS为首要评估标准
眼部不适、视觉障碍等DED症状可严重影响患者是的生活质量，FDA强调将患者自我感觉疗效作为眼科试验的临床终点，目前已有有效的问卷用于评估干眼的症状。虽然这些评测工具经济上可行、与患者生活质量相关、诊断DED的灵敏度较高、容易量化，但是小组成员认为仅症状评估的可重复性差、对DED诊断欠缺特异性，并且可能会导致过度治疗的出现。
眼表疾病指数（OSDI）是最常用的问卷之一，有研究已证实OSDI及其他标准与疾病严重程度中等相关，CFS的相关度也与OSDI相近。但也有研究认为它们的相关度较差。虽然如此，大家普遍认为OSDI大于等于30是诊断严重DED的必备条件。
作为广泛用于检测、诊断角膜健康状态的CFS，是共识小组认为DED体征中最适合参考的唯一检查指标。CFS操作简单、经济、重复性好，并且与视力、疾病严重程度相关性较好，目前尚无客观的量化指标，且其操作需标准化，但CFS一般评分大于3便意味着严重DED。
需提醒的是CFS会非特异性地着染不论是屈光角膜手术还是药物毒性等病因引起的所有损伤，同时和其他DED指标一样，CFS也会存在混淆、不均匀、假着染等问题。
最终，ODISSEY决定将CFS与症状评价联合作为评估DED严重程度的首要诊断措施。症状、体征一致的患者，OSDI大于33、CFS大于3按照牛津标准无疑可以明确诊断严重DED，所以推荐将此联合标准作为诊断指南的第一步，但当症状、体征不一致时则需要进一步检查以提高诊断的特异性。
第二步：严重DED诊断的附加标准
当症状、体征不一致，即OSDI与CFS严重评分不一致时，共识小组推荐行附加检查以明确严重DED的诊断。按照第一步CFS、OSDI评分标准有3种可能的结果：
A：OSDI<33、CFS>3，即尽管出现眼表损伤但症状却不支持严重DED；B：OSDI≥33、CFS=2，症状严重，但眼表损伤处于临界范围或者尚不确定；C：OSDI≥33、CFS≤1，即症状严重而眼表损伤却不明显。A、B、C三种病人的处理取决于进一步对DED严重程度评定的结果。
小组将临床、生物学指标分为2组，每一指标均被标为决定或有助于严重DED的诊断，表1为小组认为可以决定严重DED诊断的指标，表2为有助于严重DED诊断的指标。
决定性指标
表1列出8个可以决定严重DED诊断的指标，相应指标的分级、界值也于表1中列出。除OSDI或CFS外，8条决定指标中任意一点满足即可诊断严重DED。
表1 严重DED诊断的决定性指标：ODISSEY共识小组认为足够有效、可以决定、明确严重DED诊断的临床、生物学指标或评价标准。DED，干眼病，DEWS，干眼工作小组，KCS，干燥性角结膜炎；mOsm，豪渗量，TBUT，泪膜破裂时间。
有助于诊断的指标
有助于严重DED诊断的指标已于表2中列出，包括像差测定、共聚焦显微镜检查、炎症标记物及对传统标准治疗反应差等。虽然这些指标在DED诊断及严重程度评估中具有重要作用，但是仍被列为有助指标。是因为其有效性有待明确，且并非临床常用指标，同样也存在评估其结果的方法不标准的问题。
表2 有助于DED诊断的标准/指标：ODISSEY共识小组认为支持DED诊断，但不足够确立诊断的临床、生物学指标或评价标准。DED，干眼病，HLA-DR，人白细胞抗原，MMP，金属基质蛋白酶，sec，秒，TBUT，泪膜破裂时间。
其它有助性指标/因素
TBUT为日常用于测定泪膜稳定性的检查，共识小组认为其在DED诊断、评估中具有特殊作用，尤其当症状评分较高而CFS阴性或评分较低时必需行TBUT（例如情况C）。但是由于TBUT操作、评估不够标准化，因此检查结果多种多样均可能会导致结果误判。
小组叮嘱：当CFS眼表损伤评分较高、症状轻微（A）或症状严重、眼表损伤处于临界时，可将TBUT作为有助于诊断严重DED的指标。至于每种情况决定性、有助性指标的等级已在表3中列出，相应方法评估的讨论见后文及图2。
表3 为ODISSEY共识小组推荐的当症状体征不一致时确定严重DED诊断的决定性指标及有助于诊断的指标。指标/标准按照高到低列出以判定对诊断的价值，当具有1个或更多额外指征时足以诊断严重DED。
*情况C时，丝状角膜炎未作为额外的决定性指标，因为CFS已经确定角膜损伤为轻微；#情况B及C，OSDI评分已经充分考虑到角膜敏感性，因此此种情况下并未将角膜敏感性作为额外的决定性指标；&情况C，CFS评分较低，必需行TBUT检查来再次证实DED的诊断。
MGD，睑板腺疾病，DED，干眼病，HLA-DR，人白细胞抗原-DR，MMP，金属基质蛋白酶，TBUT，泪膜破裂时间，sec，秒，mOsm，豪渗量，L，升，NA，不适用，CFS，角膜荧光素染色，OSDI，眼表疾病指数
Fig 2 小组共识产生的严重DED分级诊断标准：DED，干眼病，TBUT，泪膜破裂时间，sec，秒，CFS，角膜荧光素染色，OSDI，眼表疾病系数。
情况A：OSDI＜33、CFS≥3
病人CFS测定眼表损伤严重而症状相对较轻时，再具有表3中列出的1个或1个以上决定性因素就足以诊断严重DED，同时共识小组注意到，在此种情况下，角膜敏感性下降可以作为额外的决定性指标。临床中，CFS≥3加上角膜敏感性严重受损便足可诊断严重DED。
情况B：OSDI≥33、CFS=2
症状评分很高，CFS眼表损伤体征为2级，尚未完全满足共识小组制定的诊断指南标准，此时如果出现表3中额外决定性因素则可明确严重DED的诊断。情况B与情况A存在本质上的不同，且OSDI评分已经将角膜敏感性因素考虑在内，因此此时并未将角膜敏感性作为决定性因素。
情况C：OSDI≥33、CFS≤1
情况C代表了大多数症状与CFS评分不一致的情况，因此需要特别注意。共识小组建议当患者主诉症状比较重与临床体征不相符时，诊断DED需要慎重再三。因此，此时必需进行TBUT检查以估测泪膜不稳定性、明确初始的DED诊断，同时也需要深一步的问卷等措施来进一步全面了解患者生活质量、情绪评估等整体状况。
需要注意：此种情景下并未将丝状角膜炎作为额外的决定性标准，因为CFS已经客观评价眼表损伤轻微。与情况B相同，因为OSDI评分已充分考虑到角膜敏感性问题，因此不需另外行角膜敏感性检查。
结论
我们旨在寻找可靠的量体裁衣的评估眼表损伤、同时可以明确严重DED诊断的指南。由于估测方法的不标准化、疾病严重程度与临床/生物学指标相关性差、个体间症状与体征差异较大等因素，确定评估DED严重程度的可靠指南仍是眼科界未决的难题。DED发病机制的恶性循环可使眼部情况恶化、导致完全不同的DED亚型出现，从而进一步阻碍了对疾病的准确评估。
ODISSEY确定的严重DED诊断指南简单实用、便于使用，有助于评估眼表损伤、估测疾病的严重程度。多数DED病人症状、体征相一致，OSDI、CFS足以确定疾病的严重程度；对于症状、体征不一致的病人，则需要进行各异的额外评估以确定疾病的严重程度。预期DED严重程度诊断指南可以实现对DED的转归监测、改善临床试验的效果评价。
目前有多个DED严重程度分级系统。三分类系统依据症状出现的情况，参考疾病体征情况将DED严重程度予以分级。DEWS则着眼于按照体征、症状严重程度，将DED分为4个水平。
新的日本DED诊断纳入症状性指标，患者出现症状、体征是明确诊断干眼的必需条件（此处明确的干眼即比较严重的DED）。所有分级系统均需要患者同时具有严重体征及症状方可诊断DED，而ODISSEY分级指南将为复杂且症状体征不一致的DED提供诊断策略。
但是该指南在应用方面也存在有限性：其基于小组共识目前尚无循证依据，缺乏金标生物指标也会影响其对DED严重程度评估的标准化。此外评估方法的选择很大程度取决于区域可用资源、培训及成本。
还有既往关于干眼定义的差异也是问题，例如日本人认为泪膜破裂时间短、干眼环境而眼表损伤较轻微即可诊为干眼（以短的TBUT及严重症状为特征），即与上述情况C相似，但其不认为此种为严重DED，而按照DEWS及小组共识则此时已经满足严重DED诊断的标准。
这种分层方式的指南可以为每个病人的诊疗提供一系列选择，经过大量有效性检验后有望在更大范围的临床及地域推广应用。
下一步便是在临床试验中检测ODISSEY分级指南的有效性，其实施有助于更好的评估试验效果、加快临床新治疗措施的研发。一旦通过验证，该指南则将有助于眼科医生对病人的随访及治疗方式的选择。
