白塞氏综合征为一种可以累及全身包括眼睛在内的多个器官的血管炎性疾病。眼部受累是该疾病严重的致残性并发症之一，常会引起视力下降，如治疗不及时最终会发展为失明，以间断复发的中间葡萄膜炎和视网膜血管炎为其特点。
破坏性、反复的发作，尤其是眼后节、视网膜受累时，会引起眼球结构不可逆性改变、视网膜神经上皮层永久损伤，最后导致视力丧失。Yilmaz Ozyazgan等对白塞氏综合征的流行病学特点、临床表现、疾病病程、治疗、预后等予以全面综述，发表于2014年5月Clinic Rev Allerg Immunol。
简介
白塞氏综合征（BS）可累及皮肤、黏膜、关节、眼、动静脉、中枢神经系统、胃肠道系统，但没有特异的实验室指标、放射影像学、组织学征象可以用来指导该疾病诊断，多数诊断建立于临床观察发现。HLA-B51 单倍型及皮肤过敏反应阳性有助于BS的诊断但并不是必需指标。发生眼睛受累而不予及时处理常会导致视力下降甚至视力丧失。
即便患者患有BS，基于BS患者经常使用免疫抑制剂，在诊断BS眼部受累时必须考虑到感染性葡萄膜炎的可能性。此外还应与一些炎性、感染性、肿瘤性疾病的眼部表现相鉴别（见表1），一般有经验的专家可以通过观察准确的分辨BS的眼部表现，这有别于BS其他器官受累，例如BS累及胃肠道时常常难以与克罗恩病鉴别。
表1 BS眼部受累时需鉴别的疾病
多数观察者认为表面平滑的前房积脓、视网膜浅层浸润伴出血、视网膜分支静脉阻塞伴玻璃体混浊是辨别BS眼部受累的征象。BS典型的眼部表现为间断复发的中间部葡萄膜炎、视网膜血管炎。尽管最初始时仅有眼前节改变，但最终都会出现眼后节改变，因此在没有进行足够随访观察前定位、评估BS眼部炎症程度都是不准确的。
BS复发性血管阻塞性血管炎常具有爆发的特点。破坏性、反复的发作常会引起眼球结构不可逆性改变，这也是预后差的指征。反复发作，尤其累及眼后节、视网膜的发作，会增加视网膜神经上皮层永久损伤、视力不可逆性下降的风险。
流行病学特征
BS在地中海到远东的沿丝绸之路地区较为流行，中东、地中海国家BS的发病率明显高于美国、北欧，土耳其不同地区发病率为20/100000到421/100000不等，日本的发病率为1/10000。由于各地区BS发病率及观察方法的差异，眼部受累的发生率也千差万别。
据报道，有半数以上的BS病人会出现眼部受累表现，青年、男性BS患者眼部受累率高达70%，而女性及老年人眼部受累率可低至30%。患者常于BS发病5年内出现眼部症状，75-80%眼部受累的患者为双眼发病，虽然有些病人最初为单眼受累，但对侧眼常会在短期内也出现受累症状。Cerrahapasa医疗中心的20年随访发现：初始时男性双眼发病率为80%、女性为64%，20年随访结束时男性增加为87%、女性增加为71%。
临床表现
在BS眼部症状较轻或者仅局限于眼前节、玻璃体仅有少量混浊时，患者常没有明显不适等症状。社会经济地位较高的人群经常会主诉眼痛、眼球压痛、视觉质量下降。当眼前节较重时，患者会出现严重的眼痛、眼红、畏光、流泪、视力下降。疾病早期局限于眼后节时，病人主要的症状是视物模糊、视力下降。
首次出现的眼部发作常可以自行改善、最终在数周内消失，但是上述眼部症状会再次出现。每次炎症的发作都会通过不同机制破坏葡萄膜、视网膜组织的正常结构，在病程进展过程中，可以出现组织永久性的破坏并不断进展，最终以视力丧失结局。
局限于眼前节的BS症状
血-房水屏障破坏是炎症的主因，局限于眼前节的炎症常可分为：虹膜炎、睫状体炎、虹膜睫状体炎，按照病理改变划分则可分为可逆性和不可逆性。
眼前节可逆性病理改变
此类症状常在BS活动期出现，一段时间后逐渐消失，主要与病人的免疫系统、临床表现及有效的治疗干预有关。
房水闪辉、浮游细胞是血-房水破坏所致前房炎症的重要指标。裂隙灯后部散照光会观察到前房细胞常成颗粒状，并可根据裂隙灯观察分级前房炎症反应程度。如睫状体受累，在晶状体后的前部玻璃体则会观察到炎性细胞。
前房水蛋白增加会产生闪辉的光学现象（见图1），房水闪辉可以用激光闪辉光度测定仪进行测量以做为客观量化炎症反应的方法，当炎症反应加重时会出现纤维素凝集。
图1 眼前节相示纤维素凝聚
角膜后沉积物（KP）是角膜内皮后多形核细胞、淋巴细胞等炎症细胞的堆积物，常会在角膜内皮下半观察到KP。
前房积脓曾一度被认为是BS眼部受累的标志，呈白色或灰色液状，为细胞、纤维素在前房的堆积，其中多形核细胞是主要的细胞组分，典型前房积脓表面平滑，随头位改变而自由移动，多数情况下在裂隙灯可观察到甚至有时瞳孔笔下也可看到前房积脓（见图2）。
图2 眼前节相示前房积脓
不可逆眼前节改变
眼前节不可逆损伤的程度取决于炎症反复发作的严重程度和次数，如若未及时予以抗炎治疗，这种炎症性组织改变可导致视力不可逆性下降。散瞳剂、局部糖皮质激素可以有效打开虹膜与晶状体表面间的粘连（后粘连），并通过保持瞳孔散大、使虹膜远离晶状体前表面来预防后粘连形成。后粘连可以为节段性也可360°粘连（瞳孔闭锁）（见图3）。
图3 眼前节相示瞳孔闭锁
严重的前房炎症反应也可导致虹膜与角膜之间出现粘连称为前粘连。
BS亦可累积眼后节，因此需要密切观察以降低不可逆性视力下降的风险。血-视网膜屏障的破坏可引起眼后节炎症，脉络膜血管是否受累常常难以分辨、诊断。长期观察随访是避免视网膜功能丧失发生的重要手段。
局限于眼后节的可逆性改变
玻璃体细胞、混浊的出现是玻璃体炎症所致视网膜血管、睫状体血管通透性增加的结果。玻璃体混浊是眼后节受累的重要表现，混浊最终可以消失但比前房闪辉消退迟缓。临床可用90D镜头观察或眼底照相评估视网膜、视盘的细节变化（图4）。
图4 眼底彩色相示玻璃体混浊、视盘周围视网膜浸润
虽然玻璃体细胞的出现常被看做病变活动的证据，炎性细胞可作为玻璃体混浊而持续存在，可随头位变化而移动，裂隙灯下即可观察。
视网膜病理改变：视网膜的改变主要取决于闭塞性血管炎对动静脉的挤压，在疾病急性发作期可以观察到明显的视网膜表浅及深层的改变（图5），偶尔可见到出血并发炎性浸润。黄斑水肿可以直接导致视力下降，甚至可发生于临床静止期的BS。视网膜断层成像可显示视网膜水肿增厚、聚集于黄斑区的液体及囊腔分隔（图6）。
图5 眼底彩色相示视网膜浸润
图6 视网膜断层成像示BS病人黄斑囊样水肿
较为少见的视网膜血管受累的征象有弥散的视网膜水肿、浅层点片状出血、玻璃体积血、视网膜中央静脉血栓形成，而中央动脉阻塞更是极为少见。视盘边界不清是视神经受累的标志，该体征亦可见于单纯视乳头炎或者矢装窦血栓形成（图7）。
图7 眼底彩色相示眼后节不可逆性改变：视盘苍白，影子血管，不可的逆色素上皮改变
眼后节不可逆改变
基于玻璃体为胶原、凝胶样结构，渗入玻璃体腔的炎症细胞会形成混浊而持续存在很长时间。此外玻璃体的凝胶样结构在炎性介质等因子的作用下容易发生纤维化。反复血管闭塞发作会导致动静脉纤细，尤其是静脉周围鞘形成。其他与反复发作相关的体征有逐渐的视网膜色素改变、黄斑色素堆积。由于营养缺乏，视盘会出现萎缩性改变，最终完全萎缩。
眼后节受累的造影表现
BS眼部受累尤其当眼后节受累时，眼底荧光血管造影（FFA）、吲哚青绿脉络膜造影（ICGA）可以观察视网膜、脉络膜血管系统的受累情况。不论是活动期还是缓解期，FFA均可提供重要信息，显示血管渗漏、黄斑水肿、无毛细血管灌注区、侧支循环形成、新生血管形成等情况（图8），同样也可发现视盘的渗漏和新生血管。
图8 A为眼底彩色相显示玻璃体混浊，B为FFA造影图片显示弥漫的血管渗漏，C为FFA造影图片显示黄斑水肿
ICGA可用于评估脉络膜受累情况，显示脉络膜血管渗漏及低荧光、高荧光病灶。
疾病病程及预后
不同年龄、性别其病程各异，但在青年、男性具有明显的侵略性，较为严重，与女性比青年男性视力丧失的风险更高。随每次发作，眼内炎症呈逐渐加重趋势，每次发作视力进一步下降的风险便增加几分。所以眼部受累的BS患者应当长期规律、多次随访，基于短期随访的结果不可信且会丢失整体评估BS的细节。
炎症复发时常会观察到炎症相关的视网膜、葡萄膜改变（活动高峰期），一段时期内活动性表现会逐渐消失（消退期），临床表现可完全消失（缓解期）。反复发作则可增加视网膜、葡萄膜结构破坏的风险，引起不同程度的视力下降，最终失明。
目前BS复发的原因尚未明确，尚无法预测复发时间及复发频率。不同病人复发时长、频繁度及损伤风险各异，这提示我们应当密切观察患者并记录眼部变化的各个细节。对于眼部受累的BS，预防复发、及时控制可逆性改变是避免不可逆改变发生的重要手段，从而保护正常视网膜、葡萄膜结构、功能，阻止视力的进一步下降。
近些年，随着免疫抑制剂的有效使用，眼部受累的预后大大改善。1970年，73%的眼部受累BS患者在3.5年内视力逐渐下降并发展为失明。有研究对比1990-1994与2000-20004年同一中心BS患者视力结局，发现后者有用视力丧失较少、眼部受累少，后组无病人失明，但是病人有轻度眼部改变。
并发症
在眼部受累的BS患者，由于炎症相关介质、眼组织结构的改变、治疗措施使用等均会引起并发症。
并发性白内障：前房炎症、激素使用均会引起眼前节代谢改变，从而导致晶状体结构改变，晶状体混浊，白内障发生。
继发性青光眼：也与前房炎症介质、激素使用相关，其可引起房水流出障碍、眼压升高。
视网膜前膜：眼后节炎症可导致视网膜尤其黄斑前纤维膜的形成。
黄斑孔：主要由于炎症聚集于黄斑和后脱离的玻璃体及视网膜粘连处，从而导致全层或不全黄斑孔形成。
治疗
不可逆损伤可导致视力下降，这提示对眼部受累的BS患者尤其青年、男性，应当予以早期及时治疗。治疗策略包括发作时及时控制，预防复发。局部及全身治疗措施包括：免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂，个别病例甚至需要手术干预。
局部治疗
主要用于局限于眼前节的病人，局部治疗的主要目的是散大瞳孔、抑制前房炎症反应。散瞳剂中，以托吡卡胺（短半衰期）及环喷托酯（中半衰期）较为常用，可防止虹膜与晶状体粘连。对于新形成的后粘连在散瞳剂无效时，可结膜下注射肾上腺素、地塞米松。
因为糖皮质激素具有抗炎的作用，因此常用于控制前房炎症，观察到炎症逐渐好转时应当逐渐减少局部激素的使用量。结膜下注射激素可作为前房积脓、有纤维素凝集的严重前节反应的处理，但是需时刻警醒长期使用激素可引起白内障和继发性青光眼。
玻璃体腔注射药物
如果在全身应用激素、免疫抑制剂的基础上，仍有眼后节损伤的风险时，可考虑玻璃体腔注射曲安奈德，其常用于持续黄斑水肿的治疗。虽然注射曲安奈德可以迅速改善黄斑结构和视力，但效果不持久且具有升高眼压的风险是其缺点。最近地塞米松、氟氯奈德玻璃体腔植入物及缓释剂也用于黄斑水肿的治疗，但尚无统计学结论出现。
玻璃体腔注射英夫利昔单抗的初步研究发现，予以注射的15人中术后第1天20%患眼得到改善，30天时87%改善，但是11眼中仅2眼黄斑水肿消退。
全身治疗
目前有多种免疫抑制剂、激素组合用于控制后部葡萄膜炎，尤其是并发黄斑水肿、视网膜血管炎者。当此传统治疗无法控制时可考虑增加生物制剂。
有大量随机对照研究，首先就是硫唑嘌呤研究，与安慰剂相比，硫唑嘌呤可以降低葡萄膜炎复发的频率、预防视力下降，此外不论使用硫唑嘌呤期间还是随访过程中，无眼部受累BS患者较少出现眼部受累表现。
糖皮质激素可用于快速抑制炎症发作，因为长期使用有白内障、继发青光眼的风险因此应当快速减量。
在使用硫唑嘌呤无法控制的患者或眼部严重受累出现视网膜血管炎、黄斑受累及时，可考虑加用环孢菌素，虽然目前尚无随机临床研究的结果证实该组合，但是有3个研究支持2.5mg/kg/day环孢菌素可促进视力快速改善、降低眼部复发频率及严重程度，但需注意高血压及肾衰竭的发生。
如对上述治疗无效时可予以生物制剂治疗，例如IFN-α、TNF-α拮抗剂。
虽无对照，但有观察研究发现IFN-α可降低难治性患者葡萄膜炎复发频率并改善患者视力。限制IFN-α使用的主要原因是其可引起令人不快的流感样症状和抑郁，而在一些病人这种副作用相当严重。低剂量使用的副作用较小，有些病人予以小剂量3MU每周3次可达到不错的治疗效果。同时应避免与硫唑嘌呤同时使用，并警惕细胞减少症发生。
近期较多的TNF-α拮抗剂，特别是英夫利昔单抗每6-8周5mg/kg用于治疗BS，发挥药效早是其抑制BS炎症发作的优势，单次使用英夫利昔单抗，其发挥作用甚至早于大剂量静脉甲基强的松（1g/天，3天）及玻璃体腔注射曲安奈德（4mg）。
此外一项多中心研究12个月随访发现92%的葡萄膜视网膜炎得到改善，余下的无明显改变，英夫利昔单抗可明显降低眼部复发频率，44%病人12月观察结束时未再次发作。其他研究亦发现重复英夫利昔单抗输注可有效控制伴有玻璃体积血的视盘新生血管并抑制视网膜、视盘血管渗漏所引起的慢性沉闷性炎症反应。
同时使用硫唑嘌呤和/或环孢菌素可进一步改善预后。一些报道提示阿达木单抗似乎也有效。应用TNF-α时应当高度警惕结核病的发生。
近期，IL-1组织剂也用于难治病例的治疗，一项小型研究0.3mg/kg gevokizumab可以快速持续改善眼内炎症，目前对比试验正在进行中。关于canakinumab则有案例报道，其可改善其他免疫抑制无效的患者的眼内炎症及视网膜血管炎。
手术干预
由于炎症及药物使用，BS眼部受累患者可出现继发青光眼、并发性白内障、前房积脓、视网膜前膜等并发症，除炎症外，这些并发症亦可导致视力下降，因此需要手术处理。
并发性白内障：由于眼前节不可逆损伤，此种白内障与老年白内障不同，通常白内障手术非常成功，但手术可诱发炎症，因此术后需要严密随访。
继发性青光眼：瞳孔闭锁、房水流出障碍常导致继发青光眼的发生，Nd：YAG激光虹膜切开可有效控制瞳孔闭锁导致的继发青光眼。青光眼外滤手术可以成功控制继发性青光眼，使用丝裂霉素C的小梁切除的效果也相当不错。
玻璃体切割：后节局限炎症偶可导致视网膜前膜形成。当视力受到严重影响时，可以考虑通过手术去除前膜。玻璃体积血长期不吸收时也可考虑经睫状体扁平部的玻离体切割术。
