近视致盲杀手——脉络膜新生血管全记录

编者按：大学生中近一半近视，且近视率在节节攀升。脉络膜新生血管为近视患者危机视力的常见并发症，尽管近视性脉络膜新生血管（CNV）发病机制、自然病程研究已有长足进步，但是目前尚未对其明确的定义。来自新加坡国立眼科中心的Tien Y Wong教授近期对近视性CNV的定义及治疗的新进展予以总结，并发表于2014年7月British Journal of Ophthalmology上。

引子

CNV为近视患者视力下降的杀手、罪魁祸首的并发症。关于近视性CNV的定义多种多样，常被描述为病理性近视（PM）视网膜下新生血管、PM Fuchs’斑或Forster-Fuchs’斑或PM盘状变性。尽管既往认为近视性CNV只发生于PM，但是大家逐渐认识到近视性CNV可发生于任何度数的近视，即便是那些没有典型近视眼底改变者。

因此临床实践中，根据屈光状态可将CNV归因于近视，并除外其他与CNV相关性疾病。针对近视性CNV，已经研制出多种有效的治疗措施，特别是抗VEGF治疗，此综述对近视性CNV的发病机制、流行病学特点、自然病程及治疗进展予以回顾。

近视性CNV的发病机制

关于近视性CNV发病机制有多种假说：机械假说基于眼轴越长对视网膜的机械牵拉力越大便会导致促血管生成、抗血管生成因子失衡，最终出现CNV；漆裂纹的出现为发生近视性CNV的诱因，其支持机械假说。

遗传变性假说则认为近视性屈光不正是由遗传决定的，有研究显示有几种基因的单核苷酸多态性（如色素上皮衍生因子）与近视性CNV的发生、进展有关。

血流动力学假说则认为近视性CNV的发生与脉络膜循环改变有关，比如脉络膜充盈延迟、脉络膜变薄等。但是，即便脉络膜循环得以保留、后巩膜葡萄肿较轻也可发生近视性CNV，这意味着血流动力在近视性CNV发生中的作用并不大。

近视性CNV的诊断

典型近视性CNV在裂隙灯下为小的、扁平、灰色膜样，如果为慢性或反复发生，边缘可见色素沉着。其症状可为视力下降、中心暗点抑或视物变形。

诊断近视性CNV的标准检查包括眼底检查、荧光血管造影（FA）、光学相干断层扫描（OCT）。FA、OCT联合眼底彩照、临床查体是诊断近视性CNV的基础检查。FA可以发现近视性CNV的存在、类型、面积及其活动性，并有助于除外其他疾病。多数近视性CNV在FA上为典型CNV，早期为轮廓清晰的高荧光、晚期则荧光素渗漏。

OCT则是定位中心凹、测量视网膜厚度、明确细胞外液存在、确定治疗基线水平必需的检查。OCT上，近视性CNV为色素上皮上方连续的高反射信号（有时称为2型CNV）伴少量视网膜下积液。眼底自发荧光可以显示视网膜色素上皮细胞内脂褐质的积聚，可作为近视性CNV基础诊断措施、随访检查的一部分，并且有助于评估、诊断近视性CNV的进展及伴随的地图样萎缩。

近视性CNV的鉴别诊断详见表1。近视性牵拉性黄斑病变、视网膜前膜、玻璃体黄斑牵拉、近视性全层/板层黄斑裂孔是必需通过OCT/FA明确的PM并发症。特别是漆裂纹形成出现的视网膜出血、黄斑渗出性改变伴有圆顶样黄斑或后巩膜葡萄肿时必需进行OCT/FA检查予以明确、鉴别（图1）。如果出血较多，则可行吲哚青绿造影（ICGA）明确漆裂纹、CNV存在与否。

表1 近视性CNV共存病变及其鉴别诊断

特发性CNV即为近视性CNV

图1 近视性CNV的鉴别诊断：A、B漆样裂纹所致出血；C为圆顶样黄斑伴浆液性视网膜脱离，D、E为葡萄肿所致黄斑积液。

仅OCT无法鉴别视网膜出血病因为近视性CNV还是漆裂纹，漆裂纹所引起的视网膜出血无CNV者不需要行抗VEGF治疗。此外，近视性CNV需要与多灶性脉络膜炎、点状内层脉络膜病变及年龄相关性黄斑变性（AMD）相鉴别。谨记，近视性CNV与AMD-CNV不同，特别是在年轻患者，近视性CNV主要为典型的2型CNV，较AMD-CNV小，视网膜下积液较少，发病时也常无玻璃膜疣。

近视性CNV的流行病学

最近一项系统调查显示PM的发病率为1%至3%，而5%至11%的PM会出现CNV，虽然多家调查提供了近视性CNV的流行病学特点，但是鉴于其对近视、PM、近视性CNV的定义不一，因此对其结论需谨慎对待。此外仍需对不同人群进行进一步调查研究。

近视性CNV的自然病程

PM的漆裂纹、斑状萎缩、脉络膜毛细血管/脉络膜变薄、对侧眼CNV等特点均意味着患近视性CNV的风险较高。一项对73名PM患者的回顾研究发现，17名（23%）出现双眼近视性CNV。此外，另一项研究发现当一眼出现近视性CNV后，8年内35%的对侧眼会出现近视性CNV。

图2显示了均伴有视力下降的3个阶段的近视性CNV。初期其可引起光感受器细胞的直接损伤，导致视力下降；随着CNV萎缩回退，可形成纤维色素膜，有时被称为Fuchs’或Forster-Fuchs’斑；最终退化的CNV周围会出现萎缩，作为近视性CNV晚期的主要并发症可引起长期/永久性视力低下。同样应当注意即便没有变性改变或豹纹样眼底也可出现CNV。

图2 活动性近视性CNV，A为彩色眼底照相，B为FA，C为OCT影像；D则为纤维色素瘢痕（Fuchs’斑），E为近视性CNV消退后的脉络膜视网膜萎缩。

与视觉预后差相关的因素：新生血管OCT定位为中心凹下（而非旁中心凹或中心凹外）、年龄＞40岁，CNV病灶＞400μm、基线最佳矫正视力（BCVA）较低。长期研究证明，所有病人均有明显视力下降，对25名近视性CNV患者的10年观察发现，5年时89%视力＜0.1，10年时96%视力＜0.1。

近视性CNV的治疗

在引入玻璃体腔注射抗VEGF前，激光光凝、维替泊芬光动力治疗（vPDT）、手术切除或黄斑转位曾用于CNV治疗，以下将会对近视性CNV的治疗策略予以总结：

激光光凝

尽管证据有限，但是激光光凝仍被广泛用于治疗黄斑中心凹外的近视性CNV。激光瘢痕扩大、萎缩可以引起视网膜组织损伤，激光治疗无法实现视力长期维持，并且复发率较高。

vPDT

vPDT是公认的、已经验证的可用于治疗中心凹下近视性CNV的措施。在维替泊芬光动力治疗研究（VIP试验）12个月治疗中，与安慰剂相比vPDT的耐受性、有效性较好，vPDT基本可实现病灶稳定但视力没有明显改善，有12项短期研究（＜12个月）、6项长期研究（≥36个月）也支持此研究结果。

虽然可能由于检测标准差异导致试验的鉴定力不足，但是VIP研究2年随访结果发现，vPDT治疗后视力与安慰剂并无差别。vPDT的主要有限性在于有些病人会出现长期/永久性脉络膜视网膜萎缩导致视力下降。因为萎缩也是近视性CNV的重要特征之一，因此需要进一步研究是vPDT加速萎缩还是萎缩仅仅是疾病的自然转归。

抗VEGF治疗

雷珠单抗

目前雷珠单抗是唯一的合法的可用于治疗近视性CNV的抗VEGF药物，临床II期（REPAIR）、临床III期（RADIANCE）研究均支持雷珠单抗治疗近视性CNV有效。此外，在几项小型、回顾性、证据水平稍低的研究证实雷珠单抗治疗近视性CNV12个月的有效性及安全性，BCVA的改善可以维持至治疗后36个月。

长达12个月的RAIDANCE试验，将玻璃体腔注射雷珠单抗与vPDT对比，评估两种雷珠单抗按需给药（PRN）方案的安全性和有效性。按照视力稳定标准（与前两个月比BCVA无变化则不治疗）、疾病活动标准（无视网膜间、视网膜下积液或PM相关活动性渗漏所致视力下降则不治疗）予以按需治疗。

RAIDANCE研究结果显示，3个月时与vPDT（提高2.2个字母）比较，两种PRN给药方案均可明显改善BCVA（10.5，10.6）。12个月时，雷珠单抗PRN方案BCVA分别改善13.8个字母（注射4次）、14.4个字母（注射2次），vPDT治疗组则为9.3个字母（vPDT治疗后3个月时可改为雷珠单抗治疗，9个月平均注射2次）。

换而言之，即便之前进行vPDT治疗，予以雷珠单抗治疗后BCVA仍可提高，推测早期应用雷珠单抗治疗近视性CNV可以避免不可逆性视网膜损伤发生，或者vPDT治疗可引起视网膜损伤，因为vPDT组患者即便后来予以雷珠单抗治疗其BCVA改善仍达不到起始雷珠单抗治疗的效果。所有研究组的视网膜结构改变效果均较为显著，CNV渗漏比例、视网膜间水肿的比例均明显降低。

RADIANCE提示与vPDT相比，雷珠单抗治疗同样也显著改善其他生活质量相关参数，如视功能问卷-25（VFQ-25）、视力、精神健康、独立自理评分等，并且一直可持续至12个月，相关数据由K Ohno-Matsui等在2013年ARVO年会与大家分享。

RAIDANCE同样证实REPAIR（65人）的研究结果。REPAIRE试验给予患者一次雷珠单抗注射后便每月随访按照PRN方案给药，治疗12个月后，经过平均注射3次后，BCVA提高13.8个字母。由RADIANCE 、REPAIR的数据可以看出，雷珠单抗近视性CNV治疗的安全性与AMD-CNV、视网膜静脉阻塞、糖尿病黄斑水肿相似，未发现其他安全问题。

更重要的是未发现视网膜脱离并发症，这是高度近视较为关心的并发症。

贝伐单抗（阿瓦斯汀）

贝伐单抗未批准可用于眼内使用，其安全、有效的证据也较为有限。目前关于其安全性有较多质疑，特别是与雷珠单抗相比，心血管事件（中风等）风险增加、再次分装用于玻璃体腔注射的感染风险。尽管如此，许多眼科医生也会使用贝伐单抗，也有多个回顾/前瞻性研究证实12个月时视力可改善4至18个字母。

但是这些研究样本量较小、证据水平较低。此外在对比不同研究结果时需要注意，不同研究之间设计、研究人群的差异。最近数据显示最初视力的改善无法维持5年，且伴有视网膜变薄（V Sarao在2013年ARVO年会的发言），这提示就像vPDT一样，尚不知道脉络膜视网膜萎缩是否与治疗有关系。

一项对92名病人（68名贝伐单抗，24名雷珠单抗）治疗随访4年的研究发现，其长期效果较好，12个月时视力提高9.4个字母，4个月时则为7个字母（平均注射4.9次）。近视性CNV予以抗VEGF后反应各异，可能原因在于基线时CNV的大小及VEGF基因的多态性。因此需要进一步大样本研究以明确抗VEGF治疗的长期效果及治疗效果的预后相关因素。

目前尚无贝伐单抗治疗近视性CNV的大型前瞻性、随机临床试验，所以最佳给药剂量无法确定。一项对比贝伐单抗、雷珠单抗治疗近视性CNV效果的研究显示，两者改善BCVA的效果相当，但是贝伐单抗的注射次数明显高于雷珠单抗（4.7:2.6）。因此需要进一步研究二者的优劣，贝伐单抗治疗是否会增加患者负担。

阿柏西普

关于阿柏西普治疗近视性CNV的安全性，一项III期、多中心、随机、空白对照的为期12个月的MYRROR试验正在进行，其对121名亚洲患者进行研究，按照视力、解剖标准予以PRN的阿柏西普治疗。中位6个月时数据显示，阿柏西普治疗组BCVA改善12.1个字母，而空白对照组则下降2个字母，近期12个月观察结果提示，BCVA的改善可持续到12个月时。

近视性CNV的治疗推荐

基于上述证据，我们对临床近视性CNV的诊断、治疗提出一建议方案，如图3。

图3 近视性CNV治疗路线：*雷珠单抗是目前为止唯一合法的可用于近视性CNV治疗的抗VEGF制剂；#起始单次注射；&通过临床检查、OCT或FA检测疾病活动性，如果出现视力下降、视物模糊、变形或病灶活动等迹象则需进一步检查。

评估及诊断

伴有视力下降、中心暗点和/或视物变形的近视患者应当转诊至视网膜专家，鉴于活动期近视性CNV可以引起严重的视力下降，因此应当早期、及时转诊。有些近视性CNV会自发性萎缩回退导致脉络膜视网膜萎缩，因此错失治疗活动性CNV的时机。

裂隙灯检查及FA/OCT影像检查可诊断近视性CNV，并与其他原因的CNV及PM伴有的其他视力下降的疾病相鉴别，个别病例需要行ICGA以明确诊断。

初始治疗方案

鉴于抗VEGF治疗的有效性较其他措施显著，因此一旦诊断为近视性CNV，建议即可予以一次玻璃体腔注射抗VEGF治疗。尽管其他药物也进行试验评估，但雷珠单抗是目前唯一合法用于近视性CNV治疗的抗VEGF药物。虽然有小型研究对近视性CNV予以起始3次负荷量后PRN治疗，但是RADIANCE和REPAIR支持单次注射后即开始PRN。

既往行vPDT治疗后复发的近视性CNV也可行抗VEGF治疗，并且RADIANCE研究结果提示转换治疗措施后BCVA仍会有所改善。最近一篇Meta分析证实抗VEGF治疗较vPDT更有效改善患者BCVA。因为CNV相关的脉络膜视网膜萎缩可以发展并影响中心视力，因此中心凹外CNV也应即刻治疗。此时也可予以一线的抗VEGF治疗，但如果存在禁忌或无抗VEGF药剂时可考虑行vPDT。

随访

予以起始抗VEGF注射后，开始2个月应每月检查，并适当的予以FA和/或OCT检查评估疾病的活动性，为评估CNV是否进展，眼底自发荧光也可提供有利信息。疾病活动定义为：视力下降、新出现或持续进展的视觉症状（视物变形）或FA/OCT发现CNV活动的迹象（视网膜间、视网膜下积液或活动性渗漏）。

如果疾病活动，则需要再次予以抗VEGF注射。REPAIR、RADIANCE研究均基于OCT/FA渗漏和/或BCVA下降伴CNV活动作为PRN的标准，均证明此方案的再注射标准的有效性。另外一个再次治疗标准则为视力稳定，同样RADIANCE结果显示此标准同样有效，但与基于形态结构改变为标准视力效果相近，只是需要更多的治疗次数。

如果首次注射后病变稳定，则后继两个月每月复查，第一年每3个月复查。对于有些别人每季度复查可能会导致治疗不足，因此必须向患者强调出现任何视力下降、再次出现视物变形时必须就诊于视网膜专家的重要性。如果出现病变活动的迹象则应当更加频繁的检测复查、治疗。1年后，可与患者协商复诊周期，但是出现任何视力下降必须复诊。

在复查检测期间，治疗医生也需要检查其他病变如近视性牵拉性黄斑病变（黄斑劈裂）、黄斑裂孔、视网膜裂孔、孔源性视网膜脱离等存在与否，因为此类疾病也可引起视力下降、需要其他治疗措施干预。尤其是近视性牵拉性黄斑病变，因为抗VEGF治疗后CNV膜会急性收缩加重既存的视网膜劈裂。近视性CNV的PM患者应当知晓此类疾病的症状。

显然的是与AMD-CNV相比，近视性CNV需要抗VEGF注射的次数非常少。RADIANCE的结果提示PRN方案，开始的12个月，患者平均接受3.5次注射，实际上在6个月至12个月期间60%予以再次注射的患者并不需要注射。

结论

抗VEGF可显著改善近视性CNV患者视力及生活质量。特别是现在，虽然有对阿柏西普等其他药物的研究，但大量有利证据证实雷珠单抗治疗近视性CNV有效。由于此近视性CNV诊断、治疗方案是基于现有的知识和经验，因此需要进一步研究来确定最佳的治疗措施、给药频率、注射及随访的时机。