年龄相关性黄斑变性（AMD），是一种视网膜中央的退行性病变，是导致老年人不可逆失明最常见的原因之一。近日，美国 Tulane 大学 Jakub Hanus 教授和中国医科大学赵方坤等关于干性 AMD 治疗进展的综述发表于 Br J Ophthalmol 。
AMD 的特征是黄斑部脉络膜 / RPE 层玻璃膜疣和色素紊乱。干性 AMD，又称萎缩性 AMD，其晚期病变称地图样萎缩（Geographic atrophy，GA），其具体病因仍不清楚，目前也无特异性的治疗手段。
GA 的特征是由光感受器退化导致的 RPE 丢失和视网膜变薄。干性 AMD 约占所有 AMD 病例中的 85％～90%，而 GA 导致了约 20% 的法定盲。目前，唯一预防性的可选择方案由年龄相关眼病研究（Age related eye disease study，AREDS）提出，能在 5 年内减少 AMD 25～30% 的进展风险。
GA 的病因较为复杂，目前已知的相关因素包括持续氧化应激、慢性炎症、基因和环境因素。过强的氧化代谢，持续暴露于光线，高浓度的多不饱和脂肪酸，以及光敏剂的存在都会增加视网膜中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS 介导的氧化应激能够导致 RPE 细胞凋亡和慢性炎症，从而导致 AMD 中的病理性免疫反应。
目前已知，敲除抗氧化基因能够导致小鼠发生 AMD 的典型表现。多种与补体途径相关的基因，包括 ApoE，ARMS2，HTRA1, CX3CR1，VEGF-A 和 ABCA4 与 AMD 过程中的炎症、脂质代谢、RPE 失功能和血管化有联系。
基于对干性 AMD 发生机制的研究进展，在治疗方面也有了一些新的突破。这篇综述总结了近期干性 AMD 的治疗进展。
目前，针对 AMD 主要的治疗药物作用机制有：抑制补体途径及其他炎症通路；减少氧化应激，保护 RPE 细胞；抑制脂褐质和视循环；干细胞再生 RPE 细胞；恢复脉络膜血液循环。相应地，根据机制不同，AMD 药物主要可分为以下五类：抗炎药物，抗氧化和 RPE 保护剂，脂褐质及视循环抑制剂，促进脉络膜血流药物，以及基于干细胞的治疗。其中，干细胞治疗被寄予厚望。
抗炎药物
慢性炎症在 AMD 的发生中扮演着重要作用。RPE 和 Bruch's 膜之间的代谢废物堆积，即玻璃膜疣，也是一种补体激活物质。玻璃膜疣的产生和氧化应激会导致 RPE 细胞受损甚至死亡，产生持续性炎症反应，从而使 AMD 进展。
补体途径激活导致攻膜复合体（membrane attack complex，MAC）形成，使靶细胞溶解、细胞因子释放，炎症细胞聚集，血管通透性增加。因此，抑制过于活跃的补体途径和其他炎症通路是 AMD 治疗重要的研究方向之一。
伊库丽单抗（Eculizumab）是 FDA 批准的第一个用于治疗尿毒症的补体抑制剂，它是一种人源 IgG 抗体，能够抑制 C5 激活。然而在 II 期临床试验中，伊库丽单抗并未能够减少 GA 及玻璃膜疣的发展。同样，Sirolimus（rapamycin）的研究也表明它无助于控制 GA 进展。关于 Zimura （ARC-1905）、Lampalizumab、Copaxone 等药物的进一步临床试验还在进行之中。
抗氧化剂和 RPE 保护剂
氧化应激是 AMD 产生的重要机制之一。氧化损伤能够导致 RPE 层的损伤和退变，从而影响视网膜稳态。吸烟能够介导全身性的氧化应激，已被证明是 AMD 发生的危险因素。
β-淀粉样蛋白是阿尔兹海默病的重要因子之一，也同样在玻璃膜疣中被检测到，被认为与 RPE 细胞受损相关。因此，抗氧化剂和 β-淀粉样蛋白抑制剂已经在临床试验中被用于预防 AMD 及进展为 GA。
在过去的 AREDS III 期临床试验中，已经证明补充维生素 C、维生素 E、β-胡萝卜素、锌和铜元素等营养物质能够在 5 年中降低 25% 发展为新生血管性 AMD 的几率，但无助于避免 AMD 进展为 GA。AREDS 2 将研究叶黄素和玉米黄素和/或 Ω-3 脂肪酸的作用。
OT-551（二取代羟胺）在体外能够对光介导的 RPE 变性起到保护作用，但在 II 期临床试验中并无显著疗效。MRZ-99030、GSK933776、RN6 G 等以 β-淀粉样蛋白为靶点的药物还在进一步临床试验中。
脂褐素和视循环抑制剂
在 GA 患者 RPE 萎缩灶中能够观察到脂褐素积累，与晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）一同被认为与 GA 的发生有关。
脂褐素与氧作用可以生成超氧负离子、单态氧和过氧化氢等。维生素 A 的衍生物，A2E，是视循环的副产物之一，也是脂褐素的组分之一。A2E 在体外实验中对 RPE 细胞有光毒性。氧化固醇是视循环中 RPE 细胞内胆固醇氧化的副产物，其过度聚集也会导致 RPE 和光感受器细胞死亡。
Fenretinide（RT-101） 能在体外阻断 A2E 的合成，但临床试验结果显示并未在 2 年内降低进展为 GA 的几率。Emixustat、ALK-001 等药物的临床研究正在进行。
脉络膜血流修复剂
脉络膜循环为视网膜提供营养并带走废物。当脉络膜血流下降时，代谢废物就会在光感受器细胞、Bruch 膜和 RPE 细胞内堆积。这些因素能够促使 GA 发生。因此，增加脉络膜血流量可能能够帮助带走代谢产物，从而阻止 AMD 的进展。
MC-1101 此前被 FDA 批准为口服降压药，它的活性形式——肼苯哒嗪，已被证明能在兔的高眼压动物模型中增加脉络膜血流，从而帮助缺血性眼病发生后视网膜的功能恢复。 同时，它也能够预防 Bruch's 膜破裂，并具有抗炎和抗氧化特性。Ib 期临床试验已经证明了局部滴用 1% MC-1101 并无明显的心血管副作用和眼毒性，Phase II/III 期试验正在进行之中。
干细胞治疗
干细胞治疗为可能因 AMD 致盲的患者提供了新的希望。在光感受器受到不可逆损害之前，用干细胞分化来的 RPE 细胞补充损失的 RPE 细胞，是目前干细胞领域的前沿方向之一。
RPE 能够从人胚胎干细胞（human embryonic stem cells，hESCs）或人诱导多能干细胞（iPSC）分化而来，分化出的细胞具有和 RPE 细胞相似的形态，能够表达 RPE 标记物，并具有吞噬光感受器外节的能力。在兔和鼠的 RPE 功能丧失模型中，植入的诱导 RPE 细胞能够改善视网膜功能。
目前，第一个关于视网膜下 hESC 来源 RPE 细胞移植的临床试验已经在欧洲和美国被批准。I 期试验旨在研究干性 AMD 和 Stargardt's 病患者接受植入后的安全性和相容性，数据显示移植后 4 个月内无异常增殖及癌变。此外，也观察到了患者的功能恢复。
据此，I/II 期试验在 18 名患者身上展开，接受视网膜下 RPE 细胞注射的患者在 22 个月后视力明显进步。此外，克隆源性人中枢神经系统干细胞（clonogenic human central nervous system stem cells，HuCNS-SC）也正在进行 I/II 期临床试验。
总结
眼科检查技术的发展和相关基础研究的深入，让人们对 AMD 的发生发展机制有了更深一步的认识。然而，目前对干性 AMD 尚缺乏有效的治疗手段，现有的预防和药物治疗手段仍需进一步深入研究，对干细胞移植的长期有效性和安全性也亟待进一步证实。
