干性年龄相关性黄斑变性 干细胞治疗被予厚望(综述)

2016-09-22 00:09 来源:丁香园 作者:Dr. Yang
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年龄相关性黄斑变性(AMD),是一种视网膜中央的退行性病变,是导致老年人不可逆失明最常见的原因之一。近日,美国 Tulane 大学 Jakub Hanus 教授和中国医科大学赵方坤等关于干性 AMD 治疗进展的综述发表于 Br J Ophthalmol 。

AMD 的特征是黄斑部脉络膜 / RPE 层玻璃膜疣和色素紊乱。干性 AMD,又称萎缩性 AMD,其晚期病变称地图样萎缩(Geographic atrophy,GA),其具体病因仍不清楚,目前也无特异性的治疗手段。

GA 的特征是由光感受器退化导致的 RPE 丢失和视网膜变薄。干性 AMD 约占所有 AMD 病例中的 85%~90%,而 GA 导致了约 20% 的法定盲。目前,唯一预防性的可选择方案由年龄相关眼病研究(Age related eye disease study,AREDS)提出,能在 5 年内减少 AMD 25~30% 的进展风险。

GA 的病因较为复杂,目前已知的相关因素包括持续氧化应激、慢性炎症、基因和环境因素。过强的氧化代谢,持续暴露于光线,高浓度的多不饱和脂肪酸,以及光敏剂的存在都会增加视网膜中的活性氧(reactive oxygen species,ROS)。ROS 介导的氧化应激能够导致 RPE 细胞凋亡和慢性炎症,从而导致 AMD 中的病理性免疫反应。

目前已知,敲除抗氧化基因能够导致小鼠发生 AMD 的典型表现。多种与补体途径相关的基因,包括 ApoE,ARMS2,HTRA1, CX3CR1,VEGF-A 和 ABCA4 与 AMD 过程中的炎症、脂质代谢、RPE 失功能和血管化有联系。

基于对干性 AMD 发生机制的研究进展,在治疗方面也有了一些新的突破。这篇综述总结了近期干性 AMD 的治疗进展。

目前,针对 AMD 主要的治疗药物作用机制有:抑制补体途径及其他炎症通路;减少氧化应激,保护 RPE 细胞;抑制脂褐质和视循环;干细胞再生 RPE 细胞;恢复脉络膜血液循环。相应地,根据机制不同,AMD 药物主要可分为以下五类:抗炎药物,抗氧化和 RPE 保护剂,脂褐质及视循环抑制剂,促进脉络膜血流药物,以及基于干细胞的治疗。其中,干细胞治疗被寄予厚望。

抗炎药物

慢性炎症在 AMD 的发生中扮演着重要作用。RPE 和 Bruch's 膜之间的代谢废物堆积,即玻璃膜疣,也是一种补体激活物质。玻璃膜疣的产生和氧化应激会导致 RPE 细胞受损甚至死亡,产生持续性炎症反应,从而使 AMD 进展。

补体途径激活导致攻膜复合体(membrane attack complex,MAC)形成,使靶细胞溶解、细胞因子释放,炎症细胞聚集,血管通透性增加。因此,抑制过于活跃的补体途径和其他炎症通路是 AMD 治疗重要的研究方向之一。

伊库丽单抗(Eculizumab)是 FDA 批准的第一个用于治疗尿毒症的补体抑制剂,它是一种人源 IgG 抗体,能够抑制 C5 激活。然而在 II 期临床试验中,伊库丽单抗并未能够减少 GA 及玻璃膜疣的发展。同样,Sirolimus(rapamycin)的研究也表明它无助于控制 GA 进展。关于 Zimura (ARC-1905)、Lampalizumab、Copaxone 等药物的进一步临床试验还在进行之中。

抗氧化剂和 RPE 保护剂

氧化应激是 AMD 产生的重要机制之一。氧化损伤能够导致 RPE 层的损伤和退变,从而影响视网膜稳态。吸烟能够介导全身性的氧化应激,已被证明是 AMD 发生的危险因素。

β-淀粉样蛋白是阿尔兹海默病的重要因子之一,也同样在玻璃膜疣中被检测到,被认为与 RPE 细胞受损相关。因此,抗氧化剂和 β-淀粉样蛋白抑制剂已经在临床试验中被用于预防 AMD 及进展为 GA。

在过去的 AREDS III 期临床试验中,已经证明补充维生素 C、维生素 E、β-胡萝卜素、锌和铜元素等营养物质能够在 5 年中降低 25% 发展为新生血管性 AMD 的几率,但无助于避免 AMD 进展为 GA。AREDS 2 将研究叶黄素和玉米黄素和/或 Ω-3 脂肪酸的作用。

OT-551(二取代羟胺)在体外能够对光介导的 RPE 变性起到保护作用,但在 II 期临床试验中并无显著疗效。MRZ-99030、GSK933776、RN6 G 等以 β-淀粉样蛋白为靶点的药物还在进一步临床试验中。

脂褐素和视循环抑制剂

在 GA 患者 RPE 萎缩灶中能够观察到脂褐素积累,与晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)一同被认为与 GA 的发生有关。

脂褐素与氧作用可以生成超氧负离子、单态氧和过氧化氢等。维生素 A 的衍生物,A2E,是视循环的副产物之一,也是脂褐素的组分之一。A2E 在体外实验中对 RPE 细胞有光毒性。氧化固醇是视循环中 RPE 细胞内胆固醇氧化的副产物,其过度聚集也会导致 RPE 和光感受器细胞死亡。

Fenretinide(RT-101) 能在体外阻断 A2E 的合成,但临床试验结果显示并未在 2 年内降低进展为 GA 的几率。Emixustat、ALK-001 等药物的临床研究正在进行。

脉络膜血流修复剂

脉络膜循环为视网膜提供营养并带走废物。当脉络膜血流下降时,代谢废物就会在光感受器细胞、Bruch 膜和 RPE 细胞内堆积。这些因素能够促使 GA 发生。因此,增加脉络膜血流量可能能够帮助带走代谢产物,从而阻止 AMD 的进展。

MC-1101 此前被 FDA 批准为口服降压药,它的活性形式——肼苯哒嗪,已被证明能在兔的高眼压动物模型中增加脉络膜血流,从而帮助缺血性眼病发生后视网膜的功能恢复。 同时,它也能够预防 Bruch's 膜破裂,并具有抗炎和抗氧化特性。Ib 期临床试验已经证明了局部滴用 1% MC-1101 并无明显的心血管副作用和眼毒性,Phase II/III 期试验正在进行之中。

干细胞治疗

干细胞治疗为可能因 AMD 致盲的患者提供了新的希望。在光感受器受到不可逆损害之前,用干细胞分化来的 RPE 细胞补充损失的 RPE 细胞,是目前干细胞领域的前沿方向之一。

RPE 能够从人胚胎干细胞(human embryonic stem cells,hESCs)或人诱导多能干细胞(iPSC)分化而来,分化出的细胞具有和 RPE 细胞相似的形态,能够表达 RPE 标记物,并具有吞噬光感受器外节的能力。在兔和鼠的 RPE 功能丧失模型中,植入的诱导 RPE 细胞能够改善视网膜功能。

目前,第一个关于视网膜下 hESC 来源 RPE 细胞移植的临床试验已经在欧洲和美国被批准。I 期试验旨在研究干性 AMD 和 Stargardt's 病患者接受植入后的安全性和相容性,数据显示移植后 4 个月内无异常增殖及癌变。此外,也观察到了患者的功能恢复。

据此,I/II 期试验在 18 名患者身上展开,接受视网膜下 RPE 细胞注射的患者在 22 个月后视力明显进步。此外,克隆源性人中枢神经系统干细胞(clonogenic human central nervous system stem cells,HuCNS-SC)也正在进行 I/II 期临床试验。

总结

眼科检查技术的发展和相关基础研究的深入,让人们对 AMD 的发生发展机制有了更深一步的认识。然而,目前对干性 AMD 尚缺乏有效的治疗手段,现有的预防和药物治疗手段仍需进一步深入研究,对干细胞移植的长期有效性和安全性也亟待进一步证实。

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编辑: 杨洁

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